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【果殼網專訪】巴里·馬歇爾:幽門螺桿菌喝起來什么味兒?

點擊數:25042015-02-06 11:28:43 來源: 安徽養和醫療器械設備有限公司

為了給首屆菠蘿科學獎頒獎,大名鼎鼎的澳大利亞胃腸病學家、因發現幽門螺桿菌而獲得2005年諾貝爾生理學與醫學獎的巴里?馬歇爾(Barry Marshall)前不久來到中國。果殼網特約記者@桔子幫小幫主 對他進行了一次專訪,請他給我們講講,當初他一口氣喝掉了幽門螺桿菌的培養液,那玩意到底什么味兒的?

  

肉湯味兒的自體實驗

巴里?馬歇爾(以下簡稱馬):中國差不多一半人口攜帶幽門螺桿菌,只是他們都不知道。下次去醫院我勸你去查查,哪怕沒有胃疼的時候。因為最成功的那些細菌,是那些沒讓攜帶者得病的,它們就可以持續繁衍。人類100多年前就上了這么一課,很多染上結核桿菌的人都不死,就是偶爾咳嗽,這樣就把細菌傳染給其他人了。只有大概5%的人死去。幽門螺桿菌可能不像結核桿菌那么差,有的甚至從某種角度來講對人還有好處。

果殼網(以下簡稱果):對人有啥好處?

馬:它們會略微抑制免疫系統,也許會減少過敏的概率。要是免疫系統太強,可能會積極對抗幽門螺桿菌,但也容易因此潰瘍;細菌想好好在你胃里待著,最好一生都待在那兒,不惹麻煩,就要抑制你的免疫系統,這樣你就不會那么容易哮喘、潰瘍。

果:剛才你說不是所有攜帶者都會發病,那你喝細菌培養液的時候,你怎么知道你會是那個幸運的發病者?

馬:當年不知道喝了細菌之后會發生什么,我估計好歹有一天我得潰瘍,得有50%概率吧,不過估計得等好幾年,我沒太想會病成啥樣,就是喝個試試。結果5天之后我就病得要命。從中我得到的信息是,在人體里“接種”了細菌還是可以活蹦亂跳地正常待幾天,沒準3天吧,然后沒準會恢復,這是我從我的自體實驗中學到的。多數人不知道自己什么時候感染的,因為感染的時候往往還小,小時候總會出一些稀奇古怪的狀況,第一次胃難受嘔吐什么的,沒準就是感染上了幽門螺桿菌,然后它們就在你胃里永遠住下去了。

果:當時有沒有想,要是沒癥狀怎么辦?研究怎么繼續做?

馬:我設想的狀況是,細菌會在我胃里繁衍起來,不會覺得不舒服。但如果把顯微鏡伸到胃里,能看到很多細菌,盡管沒發展成潰瘍。還能看到白細胞在攻擊那些細菌。這就說明疾病在胃壁里悄悄發展。這時候你不會有太多感覺,除非發展成潰瘍。

果:這就是你當時的工作假說吧?

馬:對,從一個健康的胃開始,細菌入侵,白細胞作出回應,過一段時間變成潰瘍。當你特別老的時候,沒準變成胃癌。

果:抗生素也不能完全殺死它們?

馬:很困難,剩下一點,就可以再繁衍起來。

果:我做科研這會兒,不是要向你挑戰哦(笑),樣本量是個重要因素,可你做實驗怎么就用了1個樣本呢?所以你的發現存在相當大的偶然性。

馬:哈,我的文章很出名,世上的研究n=1的可不多,確實是小樣本量。問題是這就不是那么科學了,非常主觀。可這件事的另一面是,研究人員在自己身上做實驗,希望客觀評價自己的癥狀,就能得到更多信息。想象一下,如果我在你身上做實驗,我要先預測會看到什么癥狀,問你,你有這個狀況嗎,有那個狀況嗎。但你很可能有其他癥狀,我連想都不會想起問你。同時你也可能想,我還有這個問題,但肯定不是什么關鍵問題,算了別問了。可我是拿自己做實驗,我就能直接思考,這個癥狀是由這個病導致的么,所以能得到更多細節,能作為一個很好的初步研究。第二年我們就用36個人做了實驗。

果:他們都愿意像你似的喝那個……惡心的培養液么……

馬:哈哈,得給錢。不過嘗起來也沒那么糟。培養基味兒很猛,特有肉味兒。我也不喜歡。就從生長細菌的平皿上刮點兒新鮮幽門螺桿菌下來,攪和在雞湯似的培養液里。差不多有20毫升。一飲而盡。嘗不出細菌來,就跟喝純培養基差不多。

果:之前和之后需要特殊飲食么,好把它們養得舒服點兒?

馬:那天早上我是沒吃早飯,挺餓的。不過我為了讓它們更容易在我胃里定居,先吃了幾片西咪替丁,讓胃的酸性稍微降一點。然后,看表到十點了,一二三,喝吧!等了倆仨小時才吃飯。之后不需要特別照顧這幫小家伙。隨后幾天我特關注自己的胃,它稍微——“咔”——一叫喚,我就趕緊警覺起來。我們知道幽門螺桿菌會制造二氧化碳、氨氣、毒素,不過不是那么輕易會感覺疼,除非胃壁出現小孔,胃酸進去。過了四五天,我吃完飯覺得不太舒服,喝點水就歇著去了。兩天后的早晨,一睜眼我就吐了,吐的都是水一樣的東西。細菌剛在你胃里建立起菌落的時候,會產酸,胃功能變差,食物倒是下去了,但是會囤積酸和水,連續吐了幾次都是這些。我媽媽和我愛人都說我的嘴聞起來好臭。

果:當時你是不是高興壞了,等了這么多天,癥狀終于等來了。

馬:沒。一睜眼就跟懷孕了要晨吐似的,沖到洗手間。

“我到底怎么了,哦,我到底怎么了。”

“哦,我喝細菌來著……”

如果這是設計周全的實驗,我該在床邊放個瓶子啊。而且,我可不知道這就是癥狀。我周二喝的,下一個周四檢查的胃鏡,周五我跑到病理學實驗室,好消息,好多細菌,非常嚴重的感染。我可激動了。

果:你咋知道能治好呢?

馬:我用的菌株,是從我一個病人身上取的,我剛用某種抗生素把他給治好了,而且在細菌上測試過了各種抗生素的效果。所以我是有一定把握。

果:多大了當時?是不是年輕才敢這么做?

馬:32。當年做事不考慮后果,后果來了再擔心也不遲。剛才不是說周五看到結果了嗎,我就算計著下一個周二要做更多詳細實驗。實際上周二我已經好轉了。細菌確實不容易擺脫,可在另一些人體內卻待不長。我就是。細菌不怎么適應。世界上多數感染幽門螺桿菌的人,總是從小持續不斷接觸感染源,比如他們生活的環境到處都是污染的水源,或者家庭成員很多人是攜帶者。所以他們每個月都會感染新的幽門螺桿菌。加上胃的免疫系統本來就不強,又沒有其他競爭者——沒多少細菌愿意活在人胃里,幽門螺桿菌就找到自己舒服的地方待下去了。

發現抗生素療法

果:剛才你說是用抗生素把病人治好的,那時候人們都不知道是細菌導致,你怎么能給病人開抗生素呢?

馬:1983-1984年那會兒,那些大教授、專家,很多都說不相信我們的理論。可是有些家庭醫生說,太有意思了,我這兒有嚴重病人,不如試試抗生素,于是他們就把狀況最差的病人介紹給我們。于是我們就給他們檢查,發現了幽門螺桿菌就用抗生素,效果往往特棒。你可能又會說樣本量也很小,但我們就是這樣積少成多。而且為了客觀,我們不單看癥狀,尤其要做活檢,看到胃變正常了。

以前人們認為胃病和潰瘍就是因為衰老,是一種自然的生命過程,沒法治。在美國有一種粉色藥水Pepto Bismol(堿式水楊酸鉍),可以抑制幽門螺桿菌,不過是暫時的,并不是治愈。可如果你在粉色藥水的基礎上加上抗生素,1-2周就可以殺掉75%的幽門螺桿菌。我先拿這種方法治療潰瘍最糟糕的病人,當時所有人都說他們,該動手術。結果我只用抗生素,10個里面好了9個。你可能還會說“人數真少啊”,可其他人的治療,10個里面好了0個或者1個。接著我就去找研究經費,最后在100個病人身上做了雙盲測試。

果:這么多年了,細菌對從前用的抗生素產生抗藥性了嗎?

馬:部分抗藥性。1998-1999年的時候,大家發現用抗生素組和,加上抑酸藥物,就能治療90%的幽門螺桿菌,過了10年這個比例變成80%。很多醫生,特別是歐洲和美國醫生,說以前用2種抗生素和抑酸藥物,現在得用3種了。

果:中國人吃抗生素沒那么多,是不是耐藥性就沒那么普遍?

馬:在中國現在還未必需要。這個道理是這樣的,如果一個國家所有人都使用同樣的抗生素,就容易產生抗性,歐洲就是如此,那10年10%的差別就是這么來的。我們可以算算,中國恐怕有5億人口攜帶幽門螺桿菌,很多人沒癥狀,每年只有2500萬人吃抗生素接受治療。其中500萬有耐藥性,需要其他治療。很大的數目了,也許對中國人口來說不算很多。

果:耐藥性或者對細菌的敏感度,和人種有關系嗎?

馬:沒有。不過中國和亞洲的幽門螺桿菌是毒力格外強的一株,按說更容易給寄主惹麻煩,尤其是胃癌。20世紀之所以有更多幽門螺桿菌病例,是因為人們更健康了,吃得更好,蛋白更多,胃里更偏酸,免疫系統更強。潰瘍發病是由于白細胞和幽門螺桿菌之間的對抗,酸的屏障,和強勁的免疫系統,二者不可兼得。免疫強了,有時候確實能把細菌都干掉,但也更容易發生潰瘍。所以20世紀胃潰瘍發病率上升并不是由于壓力大。以前人們還餓肚子呢,營養跟不上,所以攜帶幽門螺桿菌不容易發展成胃潰瘍,人們活得也不長,還沒來得及發展成胃癌。

當年我開始做研究的時候,澳大利亞的幽門螺桿菌攜帶者差不多有40%,我還能做對照。后來在日本連對照也找不到,全都有幽門螺桿菌。胃癌是日本第一癌癥,他們的潰瘍發病率也高,正是他們發明了內窺鏡,所以幽門螺桿菌應該是他們發現才合情合理。之所以沒發現,就是因為每人都是攜帶者,研究人員看不出這種細菌有什么了不起。要知道我們聊的可是上世紀70年代,那會兒所有日本人都攜帶幽門螺桿菌,沒人的胃是正常的。有趣的是,70年代一些中國醫生發現能用抗生素治療胃潰瘍,可他們沒有內窺鏡,沒法做深入研究,1982年的上海,有個醫生的博士論文里也出現過幽門螺桿菌照片,可由于種種原因他也沒能完成相關研究。

可以喝的疫苗

果:剛才你說在澳大利亞每個病人都是個實驗,那目前有什么實驗計劃?

馬:我一直都在用病人試各種新型的抗生素,有時候征求病人同意多取點組織,給細菌做基因組測序,沒準能發現新基因,比如有的幽門螺桿菌不導致潰瘍,有的會導致潰瘍,比較兩種菌的區別,就能看出到底細菌的什么基因同潰瘍有關。

果:是什么樣的基因?

馬:幽門螺桿菌主要分泌兩種毒素,一種注入細胞,讓細胞更容易漏,細菌能從細胞里偷點離子和分泌的蛋白,這種毒素在中國的菌株里100%都有,歐洲菌株中只有60%有,這就是為什么中國的病更糟糕。第二種直接在細胞上打洞,抑制免疫系統。所以剛開始細菌來了,免疫系統去攻擊它,人出現明顯癥狀,之后免疫系統把它給壓下去,接著細菌去分泌、抑制,再長起來,免疫系統再上來,如此反復。是共生的過程。回頭你胃里不是一顆兩顆,拿胃鏡一看,是一層。就跟你去看橄欖球賽,要是沙門氏菌感染,就跟球場上20個球員似的;幽門螺桿菌——你轉身,看看觀眾。

除此之外我還在研究,怎么利用幽門螺桿菌輸送疫苗,要知道多數攜帶者都不發病,那就很有可能讓菌在人體內生長幾周而和人相安無事。我們在嘗試不同的菌株,看哪些不會讓人得病。

找出合適的菌株,就可以把你想要的蛋白克隆進去,做成食物,人們可以隨便喝就相當于吃藥了。比如流感發病了,現在很容易找到相關基因,克隆到幽門螺桿菌里。它們就可以在你胃里建立菌落。你的免疫系統發現菌,說:“你肯定得流感了!趕緊加班造抗體!”這比傳統的打針容易多了,喝一次,過2周細菌感染自然消失,但這時你已經對流感免疫了。

果:把想要的基因克隆到幽門螺桿菌之后,它們會在表面表達你想要的蛋白,但是在胃酸里不會被降解嗎?

馬:不會。要是用的是益生菌,胃就會覺得它們都是食物,會和食物一樣處理,所以要是用益生菌攜帶你要的蛋白,99%都被胃給消化了,不會有任何效果。幽門螺桿菌跑到你胃壁里,24小時都待在那兒;另一個原因是它們跑到粘膜層之下,免疫系統特別容易感受到它們。所以從前人們的想法是用益生菌做載體,把疫苗帶入人體,結果非常難以實現,你的身體把它看成食物,直接給消化了。但用幽門螺桿菌的想法也不是那么容易實現,我的12個博士后工作了5年了。現在小鼠實驗已經看到效果了,這證明理論至少是正確的。同時我們利用人來測試哪種細菌最合適。

果:怎么控制劑量呢?

馬:幽門螺桿菌不喜歡氧氣,所以不會到處跑,身體其他地方氧氣太多了,它們只待在胃里,很安全,也不用擔心劑量,如果我給你1顆細菌,一周后你來看我,胃里就達到10^9了。我們能控制的是表達蛋白的劑量,還可以用不同的食物控制。這也是用幽門螺桿菌的好處,它們就相對固定在你胃里,吃下任何東西都可以路過它們對它們造成影響。要是稍微有點失去控制,只要喝點pepto bismol就可以了。幽門螺桿菌可以在4小時之內誘導表達出90%的蛋白。比傳統疫苗容易控制。

果:你已經知道幽門螺桿菌在人體會生長,正常表達你要的蛋白,還需要在人體實驗什么?我想明確知道臨床實驗到哪一步了。

馬:你說的那些在小鼠身上做就可以,我們已經對這些問題有明確了解了。可如果想在人身上實驗一個新物種,也就是GMO(Genetic modified organism,遺傳修飾過的生物), 它攜帶一種新的表面抗原,可能會有副作用,比如免疫反應,都要考慮到。我們還沒在人體測試GMO。這步需要更多錢,如果要測試對流感的免疫,要把被試關在一個特殊的地方,讓他們一直不離開,因為回頭你要讓他們接觸流感病毒。

果:你為什么執著于喝的疫苗?估計多少年之后人們能喝上疫苗?

馬:現在人都活得長了,有的疫苗是小時候注射的,50歲的時候需要追加免疫。水痘、甚至小兒麻痹癥,都需要,所以針對老年人免疫將是一個市場。但大家不喜歡用針管注射,如果能把疫苗做在食物里,超市就能買到這些免疫加強劑,比如摻在酸奶里——這樣疫苗的價錢還能下來,一杯酸奶多少錢,1塊錢;打針卻要25塊。我們覺得大家會喜歡的。應該是一個巨大的市場。我希望10年后這個想法就能成真。

果:很期待。幽門螺桿菌還有什么其他醫學用途呢?

馬:我們還期待利用幽門螺桿菌抑制人的免疫系統,這塊市場就遠沒有疫苗那么大了。但正因為受眾少,沒準還能更快成藥,就跟試驗孤兒藥(用于預防、治療、診斷罕見病的藥品)一樣,不用注冊,連測試也不用做的那么透徹,患者通常會更愿意冒險嘗試。

 

本文來自:http://www.guokr.com/article/161188/ 

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